Альдегиды. Защита функциональных групп как универсальный способ управления селективностью реакций Защита альдегидной группы в синтезе

5.1. Общая характеристика

Родственные классы альдегидов и кетонов содержат функциональную карбонильную группу и относятся к карбонильным соединениям. Для них также используется общее название оксосоединения, так как группа =О называется оксогруппой.

Альдегидами называют соединения, в которых карбонильная группа связана с органическим радикалом и атомом водорода; кетонами - карбонильные соединения с двумя органическими радикалами.

Группу -СН=О, входящую в состав альдегидов, называют альдегидной, соответственно группу в кетонах - кетонной, или кетогруппой.

В зависимости от природы органических радикалов альдегиды и кетоны могут принадлежать к алифатическому или ароматическому ряду; кетоны бывают смешанными (табл. 5.1).

В отличие от спиртов в молекулах альдегидов и кетонов отсутствуют связанные с атомами кислорода подвижные атомы водорода. В связи с этим альдегиды и кетоны не ассоциированы за счет образования водородных связей, но склонны к образованию водородных связей с молекулами воды и поэтому хорошо в ней растворяются (особенно первые члены гомологического ряда).

Таблица 5.1. Альдегиды и кетоны

5.2. Реакционные центры альдегидов и кетонов

sp 2 -Гибридизованный атом углерода карбонильной группы образует три σ-связи, лежащие в одной плоскости, и π-связь с атомом кислорода за счет негибридизованной p-орбитали. Вследствие различия в электроотрицательности атомов углерода и кислорода π-связь между ними сильно поляризована (рис. 5.1). В результате на атоме углерода карбонильной группы возникает частичный положительный заряд δ+, а на атоме кислорода - частичный отрицательный заряд δ-. Поскольку атом углерода электронодефицитен, он представляет собой центр для нуклеофильной атаки.

Распределение электронной плотности в молекулах альдегидов и кетонов с учетом передачи электронного влияния электроно-

Рис. 5.1. Электронное строение карбонильной группы

дефицитного атома углерода карбонильной группы по σ-связям представлено на схеме 5.1.

Схема 5.1. Реакционные центры в молекуле альдегидов и кетонов

В молекулах альдегидов и кетонов присутствует несколько реакционных центров:

Электрофильный центр - атом углерода карбонильной группы - предопределяет возможность нуклеофильной атаки;

Основный центр - атом кислорода - обусловливает возможность атаки протоном;

СН-кислотный центр, атом водорода которого обладает слабой протонной подвижностью и может, в частности, подвергаться атаке сильным основанием.

В целом альдегиды и кетоны обладают высокой реакционной способностью.

5.3. Нуклеофильное присоединение

Для альдегидов и кетонов наиболее характерны реакции нуклеофильного присоединения A N .

Общее описание механизма нуклеофильного присоединения A N

Легкость нуклеофильной атаки по атому углерода карбонильной группы альдегида или кетона зависит от величины частичного

положительного заряда на атоме углерода, его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды.

С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина частичного положительного заряда δ+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду:

Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода более объемистыми органиче- скими радикалами, поэтому альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.

Общая схема реакций нуклеофильного присоединения A N к карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение электрофила к атому кислорода.

В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает положительный заряд. Кислотный катализ используют обычно тогда, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.

По приведенному выше механизму осуществляется ряд важных реакций альдегидов и кетонов.

Многие свойственные альдегидам и кетонам реакции протекают в условиях организма, эти реакции представлены в последующих разделах учебника. В настоящей главе будут рассмотрены наиболее важные реакции альдегидов и кетонов, которые в обзорном виде приведены на схеме 5.2.

Присоединение спиртов. Спирты при взаимодействии с альдегидами легко образуют полуацетали. Полуацетали обычно не выделяют из-за их неустойчивости. При избытке спирта в кислой среде полуацетали превращаются в ацетали.

Применение кислотного катализатора при превращении полуацеталя в ацеталь становится понятным из приведенного ниже механизма реакции. Центральное место в нем занимает образование карбо- катиона (I), стабилизированного за счет участия неподеленной пары электронов соседнего атома кислорода (+M-эффект группы С 2 Н 5 О).

Реакции образования полуацеталей и ацеталей обратимы, поэтому ацетали и полуацетали легко гидролизуются избытком воды в кислой среде. В щелочной среде полуацетали устойчивы, так как алкоксидион является более трудно уходящей группой, чем гидроксид-ион.

Образование ацеталей часто используется как временная защита альдегидной группы.

Присоединение воды. Присоединение воды к карбонильной группе - гидратация - обратимая реакция. Степень гидратации альдегида или кетона в водном растворе зависит от строения субстрата.

Продукт гидратации, как правило, в свободном виде выделить с помощью перегонки не удается, так как он разлагается на исходные компоненты. Формальдегид в водном растворе гидратирован более чем на 99,9%, ацетальдегид - приблизительно наполовину, ацетон практически не гидратирован.

Формальдегид (муравьиный альдегид) обладает способностью свертывать белки. Его 40% водный раствор, называемый формалином, применяется в медицине как дезинфицирующее средство и консервант анатомических препаратов.

Трихлороуксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью. Электроноакцепторная трихлорометильная группа настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии дегидратирующих веществ - серной кислоты и др.

В основе фармакологического эффекта хлоральгидрата СС1 з СН(ОН )2 лежит специфическое действие на организм альдегидной группы, обусловливающее дезинфицирующие свойства. Атомы галогена усиливают ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.

Присоединение аминов и их производных. Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH 2 X (X = R, NHR) реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. В связи с этим данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединения-отщепления.

В случае первичных аминов получаются замещенные имины (их называют также основаниями Шиффа).

Имины - промежуточные продукты многих ферментативных процессов. Получение иминов проходит через стадию образования аминоспиртов, которые бывают относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с α-аминокислотами (см. 12.1.4).

Имины являются промежуточными продуктами получения аминов из альдегидов и кетонов путем восстановительного аминирования. Этот общий способ заключается в восстановлении смеси карбонильного соединения с аммиаком (или амином). Процесс протекает по схеме присоединения-отщепления с образованием имина, который затем восстанавливается в амин.

При взаимодействии альдегидов и кетонов с производными гидразина получаются гидразоны. Эту реакцию можно использовать для выделения альдегидов и кетонов из смесей и их хроматографической идентификации.

Основания Шиффа и другие подобные соединения легко гидролизуются водными растворами минеральных кислот с образованием исходных продуктов.

В большинстве случаев для реакций альдегидов и кетонов с азотистыми основаниями необходим кислотный катализ, ускоряющий дегидратацию продукта присоединения. Однако если слишком повысить кислотность среды, то реакция замедлится в результате превращения азотистого основания в нереакционноспособную сопряженную кислоту XNH 3+.

Реакции полимеризации. Эти реакции свойственны в основном альдегидам. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.

Образование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии формалина выпадает в виде белого осадка полимер формальдегида - параформ.

5.4. Реакции конденсации

Наличие СН-кислотного центра в молекуле альдегида или кетона приводит к тому, что α-атомы водорода этих карбонильных соединений обладают некоторой протонной подвижностью. Под действием оснований такие протоны могут отщепляться с образованием соот- ветствующих карбанионов. Карбанионы играют роль нуклеофилов по отношению к карбонильному субстрату. Это обусловливает возможность осуществления реакций, в которых одна молекула в качестве нуклеофила присоединяется к карбонильной группе другой молекулы нейтрального карбонильного соединения. Такие процессы относятся к реакциям конденсации.

Конденсацией называют реакцию, приводящую к возникновению новой углерод-углеродной связи, причем из двух или нескольких относительно простых молекул образуется новая, более сложная молекула.

Так, в щелочной среде из двух молекул ацетальдегида образуется гидроксиальдегид с удвоенным числом атомов углерода.

Продукт реакции, содержащий гидроксильную и альдегидную группы, называется альдолем (от слов альд егид и алког оль), а сама реакция получила название альдольной конденсации, или альдольного присоединения.

Механизм альдольной конденсации. При действии основания в карбонильном соединении отщепляется протон из α-положения и образуется карбанион (I), в котором отрицательный заряд делокализован при участии карбонильной группы.

Анион (I) представляет собой сильный нуклеофил (на следующей стадии механизма он показан цветом), который присоединяется ко второй (неионизированной) молекуле карбонильного соединения. В результате такого взаимодействия возникает новая связь С-С и образуется промежуточный алкоксид-ион (II). В водной среде этот анион стабилизируется, отщепляя протон от молекулы воды, и превращается в конечный продукт - альдоль.

Реакция альдольного присоединения показана на примере пропаналя (цветом выделена молекула, присоединяющаяся к группе С=О другой молекулы); аналогичная реакция приведена на примере ацетона.

Продукт конденсации - альдоль - способен к отщеплению воды с образованием α,β-ненасыщенного карбонильного соединения. Обычно это происходит при повышенной температуре. В этом случае реакция в целом называется кротоновой конденсацией.

Реакции конденсации могут протекать и в смешанном варианте, с использованием разных карбонильных соединений, причем одно из них может и не содержать СН-кислотного центра, как, например, формальдегид и бензальдегид в следующих реакциях:

Альдольная конденсация - обратимая реакция; обратный процесс называется альдольным расщеплением (или ретроальдольной реакцией). Обе реакции происходят во многих биохимических процессах.

5.5. Восстановление и окисление

Восстановление альдегидов и кетонов осуществляют с помощью комплексных гидридов металлов LiAlH 4 , NaBH 4 . Реакция включает нуклеофильную атаку карбонильного атома углерода гидрид-ионом.

При последующем гидролизе образовавшегося алкоголята получается первичный или вторичный спирт.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты осуществляется под действием большинства окислителей, включая кислород воздуха. Кетоны в мягких условиях не окисляются.

Оксид серебра в виде аммиачного комплекса 2 OH (реактив Толленса) окисляет альдегиды в карбоновые кислоты, при этом выделяется металлическое серебро. Отсюда происходит название - реакция «серебряного зеркала».

Так же легко альдегиды окисляются гидроксидом меди(II) в щелочной среде.

Обе эти реакции часто используют как качественные для обнаружения альдегидной группы, хотя они неспецифичны по отношению к альдегидам: окислению указанными реагентами подвергаются, например, многоатомные фенолы, аминофенолы, ароматические амины, гидроксикетоны и другие легкоокисляющиеся соединения.

Во всех подходах к проблеме селективности, которые мы рассматривали вы-ше, «игра» строилась на вариациях, непосредственно затрагивающих участ-ников основного процесса: изменялись природа субстрата и/или реагента, условия проведения реакции или даже природа самой реакции. Хотя в каж-дом из случаев удавалось обеспечить селективность требуемого превраще­ния, однако подчас этот успех достигался дорогой ценой, поскольку требова-лось «подогнать» к решению той или иной конкретной задачи какой-либо из основных методов синтеза, иначе говоря, используя применявшуюся нами ранее метафору «влезть внутрь черного ящика». На практике во многих слу-чаях. оказывается более выгодным иной подход к проблеме селективности. Поясним его на следующем схематическом примере.

Рассмотрим некий субстрат А-X, для которого хорошо отработан метод его превращения в продукт A-Z. Допустим теперь, что конкретная задача со­стоит в селективном превращении субстрата Y-А-X, где Z - группа, близ­кая по свойствам группе X, в продукт Y-A-Z. Можно, конечно попытаться, например, модифицировать основную реакцию так, чтобы она затрагивала только группу X и совершенно не затрагивала группу Y. Однако такой путь может оказаться очень трудоемким, поскольку придется модифицировать уже хорошо отработанный и, возможно, сложный метод, причем не исклю­чено, что для каждого нового Y в системах типа Y"-А-X эту работу придется проделывать заново. К счастью, существует иной принцип решения такого рода задач. Суть гго состоит в том, чтобы временно вывести из игры группу Y и тем самым превратить бифункциональный субстрат Y-A-X в монофунк­циональный, к которому применим обычный метод трансформации X в Z в его канонической форме. Этого можно добиться использованием некоторых простейших реакций, превращающих функцию Y в группу, инертную в усло­виях основной реакции и допускающую безболезненный возврат от нее к ис­ходной функции Y на более поздних стадиях синтеза.

Такая маскировка, или защита функций, - прием, чрезвычайно широко используемый в практике органического синтеза. Легко видеть, что при этом снимается проблема селективности основной реакции, но появляется вопрос о селективности постановки защитной группы на функцию Z без затрагивания родственной функции X. Однако в общем случае найти решение этой задачи уже несравненно легче по ряду причин. Во-первых, методы введения защит от­носятся к категории трансформаций функциональных групп, которые сравни­тельно просты по химизму и для которых отработаны десятки методов, что де­лает их применимыми практически для всех мыслимых случаев. Во-вторых, структуру защитной группы можно варьировать в очень широких пределах, по­скольку на последующих стадиях она будет удалена, и ее характер не может по­влиять на образование последующих продуктов синтетической цепочки*. Бла­годаря этим обстоятельствам диапазон реакций, которые могут быть использо­ваны для защиты данной функциональной группы, чрезвычайно широк, что надежно обеспечивает требуемую селективность постановки защитной группы. Для иллюстрации применения «защитного подхода» к проблеме селек­тивности рассмотрим восстановление уже знакомой нам модельной трифун-кциональной системы 156 (схема 2.86).

Ранее на этой же системе мы показали, каким образом можно добиться селективного восстановления только формильной группы или формильной икарбометоксильной групп за счет вариаций природы гидридного восстано­вителя (см. схему 2.73). А как быть, если требуется восстановить селективно только карбометокигруппу? Если учесть, что эта функция по отношению к любому из общепринятых гидридных восстановителей будет менее активна, чем формильная группа, то может показаться, что требуемое превращение вообще невозможно провести с использованием реагентов этого типа. Одна­ко на самом деле ситуацию легко исправить, если защитить карбонильную группу, превратив ее в ацетальную с помощью, например, кислотно-катали­зируемой реакции с этиленгликолем. Поскольку ацетали устойчивы к дейст­вию самых разных нуклеофилов, сложноэфирную группу модифицирован­ного субстрата 188 можно восстанавливать с помощью любого гидридного восстановителя. Получаемый при этом спирт 189 отличается от требуемого продукта 190 лишь наличием ацетильной защиты, но последняя легко удаля­ется кислотно-катализируемым гидролизом. Таким образом, почти неразре­шимая проблема селективного восстановления карбометоксигуппы в при­сутствии легко восстанавливаемой альдегидной функции легко решается при использовании «защитного подхода».

Разберем теперь более конкретно некоторые методы защиты важнейших функциональных групп, начиная с карбонильной функции.

Упомянутая выше аиетальная зашита в принципе может быть поставлена на любое карбонильное соединение с использованием самых различных спиртов или гликолей, но скорость этой реакции в зависимости от конкретной природы субстрата может различаться на несколько порядков. Это позволяет, в частно­сти, четко дифференцировать альдегидную и кетонную функцию, поскольку первая является более активным электрофилом и существенно легче может быть превращена в ацеталь. Рассмотрим в качестве примера конкретную синте­тическую задачу, в которой эффективно был использован именно этот прием.

На этом же примере удобно показать, каким образом может быть обеспе­чена обратная селективность восстановления. Для этой цели сначала защи­щают альдегидную группу постановкой тиоацетальной защиты (схема 2.88). Поскольку тиоацетали достаточно устойчивы в слабокислых условиях, полу­ченный продукт 194 может быть далее превращен в дизащищенное производное 195. Специфической особенностью тиоацеталей является их способ­ность достаточно легко претерпевать сольволиз при обработке солями ртути (или кадмия). Путем такой обработки из продукта 195 получают монозаме­щенное производное 196, в котором на этот раз защищена кетогруппа, а аль­дегидная группа может быть далее восстановлена или использована в любых других реакциях с нуклеофильными реагентами.

Нередки случаи, когда требуется дифференцировать обычную карбо­нильную группу и такую же группу, находящуюся в сопряжении с двойной связью. Поскольку наличие такого сопряжения существенно снижает элект-рофильность карбонильного центра, ацетализация в подобного рода поли­функциональных системах будет протекать с высокой селективностью, за­трагивая лишь изолированную карбонильную функцию. Этот прием, осо­бенно часто применяемый в химии стероидов , позволяет на последую­щих стадиях использовать сохранившуюся в молекуле еноновую группиров­ку в таких превращениях, как, например, присоединение по Михаэлю.

Проблемы, которые возникают при необходимости осуществить селек­тивную защиту гидроксильных групп, удобно рассмотреть на примерах из химии углеводов. Допустим, что нам надо селективно провести реакцию по первичной гидроксильной группе при С-6 а-метил-О-глюкопиранозида (197) (схема 2.89).

Очевидно, что для достижения этой цели необходимо в первую очередь защитить три другие имеющиеся в молекуле гидроксильные функции. Во-можный способ решения этой задачи - синтез триацетата 198. Однако прямое превращение 197 в 198 трудно осуществить, ибо ацетилирование - ма­лоселективная реакция, протекающая с первичными спиртами быстрее, чем со вторичными. Поэтому приходится прибегнуть к обходному маневру - к синтезу трифенилметильного (тритильного, Тг) эфира 199. Введение три-тильной защиты по первичным гидроксилам осуществляется легче, чем по вторичным, поскольку реакции объемистой тритильной группы очень чувст­вительны к пространственному экранированию атакуемого центра. Дейст­вительно, обработка глюкозида 197 тритилхлоридом в пиридине с высоким выходом приводит к монотритиловому эфиру 199. В этом соединении защи­щен первичный гидроксил, который должен быть свободным в целевом сое­динении. Это, однако, не должно нас смущать: главное в том, что нам уда­лось его как-то «пометить», т.е. отличить от других. На следующей стадии нам требуется закрыть все остальные гидроксильные группы, для чего впол­не можно воспользоваться стандартной методикой ацетилирования уксус­ным ангидридом в пиридине. В полученном производном 200 имеются два типа защитных групп, резко различающихся по своим свойствам, в частно­сти, по стабильности по отношению к кислотным реагентам. Поэтому пре­вращение этого продукта в целевой триацетат 198 может быть осуществлено с высокой селективностью с помощью гидролиза в слабокислой среде.

На рассмотренном примере поучительно проследить некоторые общие принципы использования защитных групп. Селективность конечного ре­зультата в показанной последовательности превращений достигается, с од­ной стороны, селективностью введения первой защиты, обусловленной как ее свойствами, так и свойствами защищаемой функции, а с другой - селек­тивностью удаления одной из защит, обусловленной уже только различиями в свойствах этих групп как таковых. Таким образом, селективность введения защиты и селективность ее удаления управляются совершенно различными факторами и поэтому составляют два мощных и независимых способа управ­ления селективностью всего синтеза.

Задача селективной защиты гидроксильной группы возникает чрезвычай­но часто в полном синтезе. Именно поэтому для спиртовой функции создана весьма изощренная система защит буквально «на все случаи жизни». Некото­рые из наиболее употребимых защит приведены на схеме 2.90. Все показанные производные относятся к числу в общем-то вполне обычных продуктов транс­формации гидроксильной группы: это сложные эфиры (201-203), ацетали (204, 205), простые эфиры (206-209) и силиловые эфиры (210, 211) . Получение всех этих производных осуществляется по обшей схеме электро-фильного замещения водорода гидроксильной группы, однако методы введе­ния конкретных защит различаются весьма сильно и охватывают и кислую, и нейтральную, и щелочную области. Легкость протекания реакции постановки той или иной защиты зависит от природы спиртового гидроксила, т. е. от осо­бенностей строения фрагмента, содержащего гидроксильный заместитель. Так, например, относительная реакционоспособность спиртов в таких реак­циях может быть представлена рядом: «-AlkOH > в/яо/>-А1ЮН > трет-МкОИ; экваториальный ROH > аксиальный ROH. Используя различия в реакционной способности спиртовых функций, можно достаточно тонко дифференци­ровать эти группы путем селективного введения подходящих защит.

Диапазон условий, в которых устойчивы защиты спиртовых гидроксилов, охватывает практически всю область, в которой могут проводиться основные реакции, применямые в органическом синтезе (кроме суперкислых сред). В целом для простых эфиров, ацеталей и кеталей характерна высокая устойчи­вость по отношению к основаниям и нуклеофилам, а также к окислителям и восстановителям; для сложных эфиров - к электрофилам и окислителям и в довольно широком диапазоне к кислотам; для силиловых эфиров - к окисли­телям и восстановителям и электрофилам некоторых типов. Поэтому для обеспечения сохранности спиртовой группы в условиях практически любой реакции, протекающей с участием других имеющихся функций, всегда мож­но подобрать какую-либо защиту из имеющегося богатого набора вариантов.

Условия снятия перечисленных защит также весьма разнообразны: это кислый или щелочной сольволиз, каталитический гидрогенолиз, восстанов­ление комплексными гидридами или щелочными металлами в жидком ам­миаке и расщепление под действием таких специфических реагентов, как, например, несольватированный фторид-ион (для силиловых производных) или триметилиодсилан (для метиловых эфиров, стабильных к большинству остальных реагентов). В пределах каждого типа защит существуют тонкие градации устойчивости по отношению к условиям их удаления. Так, напри­мер, в группе сложных эфиров устойчивость к щелочному сольволизу возра­стает в ряду: ChCCOO-R < C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко раз­личными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>е/я-бутилага калия в абсолютном ДМСО (или под действием комплексов родия) и гидролиз в слабокислых условиях (см. схему 2.90). Бензильная группа может быть удалена либо в нейтральных условиях гидрогенолизом над палладиевым катализатором, либо путем од-ноэлектронною восстановления натрием в жидком аммиаке. Тритапьная и ее близкий аналог п-метокситритильная защиты очень сходны по своим свойствам, но они настолько сильно различаются по скорости кислотного сольволиза, что не представляет особой проблемы снятие и-метокситритиль-ной группы при сохранении тритильной.

Разнообразие методов защиты гидроксильной функции, равно как и спо­собов удаления защитных групп, является мощнейшим инструментом, резко облегчающим решение всевозможных синтетических задач, так или иначе связанных с использованием спиртовых функциий. Среди них могут быть не только задачи, связанные с селективным получением тех или иных произ­водных в ряду полигидроксильных соединений, как, например, показанная на схеме 2.89. В полном синтезе очень важным является применение систе­мы защит, настроенной таким образом, чтобы сделать возможным использо­вание полифункционального предшественника в качестве субстрата в после­довательности контролируемых превращений, затрагивающих поочередно одну за другой эти функции.

Наглядным примером успешности такого подхода - подхода, стратеги­ческого по своему смыслу, - является синтез биологически активного при­родного дитерпеноида зоопатенола (212), выполненный Николау с сотр. . Ретросинтетический анализ этой структуры предполагал разборку по связям a, b и с, что позволило избрать в качестве основных синтетических блоков бромкетон 213 и триол 214 (схема 2.91). Формальный путь синтеза целевого продукта из этих исходных, включающий последовательность ряда превращений, также показан на схеме 2.91 (звездочками обозначены те центры в реактантах, которые участвуют в образовании связей на каждой из стадий).

С точки зрения общей стратегии этот план выглядит вполне убедительно, поскольку он включает сравнительно немного стадий, причем каждая из них предполагает использование хорошо известных реакций. Однако даже при поверхностном анализе становится ясным, что реализовать его в представ­ленном виде просто невозможно из-за практически непреодолимых препят­ствий, обусловленных полифункциональным характером всех показанных реактантов 213-218 в этой гипотетической последовательности. Так, напри­мер, хотя чисто формально можно представить себе образование связи С-С при сборке 215 из предшественников 213 и 214 по схеме реакции Гриньяра между альдегидом, полученным окислением 214, и магнийорганическим со­единением, приготовленным из бромида 213, но невозможно напрямую окислить 214 до альдегида требуемого строения, равно как и получить реа­гент Гриньяра из 213 (из-за присутствия карбонильного электрофила в этой молекуле). Легко убедиться, что столь же невозможной в действительности является реализация и других стадий показанной последовательности, не­смотря на наличие хорошо отработанных методов для проведения этих пре­вращений.

Очевидно, что было бы абсолютно бессмысленным делом попытаться ре­ализовать хотя бы одну какую-либо из стадий этого плана с субстратами 213-218. Тем не менее, в действительности синтез 212 был успешно выпол­нен в полном соответствии с показанным выше планом и с использованием в качестве исходных веществ соединений 213 и 214, которые, однако, вклю­чались в синтетическую цепочку в виде защищенных производных (см. схе­му 2.92).

Синтетическим эквивалентом триола 214 послужило производное 219, в котором все три гицроксильные группы защищены по-разному. Селектив­ное удаление тетрашдропиранильной защиты освобождает нужный первич­ный гидроксил, далее окисляемый до требуемого альдегида 220. Как уже от­мечалось, кетобромид 213 не может непосредственно использоваться для по­лучения соответствующего реагента Гриньяра. Однако ничто не мешает пре­вратить 213 в соответствующий кеталь, из которого легко получить требуе­мый реагент 221. Реакция 220 с 221, последующее окисление единственной незащищенной гидроксильной группы продукта 222 и повторная реакция Гриньяра по получающейся карбонильной группе не представляют пробле­мы. Продукт 223 содержит две двойные связи, но лишь одна из них должна быть превращена в эпоксид, необходимый для последующего построения оксепанового цикла. Для эпоксидирования 223 нельзя использовать такие наиболее часто применяемые для этой цели реагенты, как надкислогы, ибо они в первую очередь будут атаковать более нуклеофильную трехзамещен-ную двойную связь. Для того чтобы обеспечить требуемую селективность окисления, была удалена силильная защита (действием несольватированного фтор-аниона), и полученный при этом аллиловый спирт окислен далее с помощью трет- ВuООН - реагента селективного эпоксидирования двойной связи в аллиловых спиртах. Ключевая стадия всего синтеза - внтримолеку-лярная циклизации эпоксида 224 с образованием семичленного цикла про­текает вполне селективно, так как вторичный гидроксил, наиболее опасный конкурент реагирующей третичной гидроксильной группы, надежно защи­щен. Продукт циклизации диол 225 далее превращался в кетон 226 с по­мощью стандартного окисления 1,2-диольного фрагмента, после чего для за­вершения синтеза 212 необходимо было провести лишь несколько довольно тривиальных превращений.

Очевидно, что успех всего синтеза определялся в первую очередь тщательно продуманным выбором системы защитных групп в исходных соединениях. Дей­ствительно, наличие трех разных защитных групп в 219, производном исходно­го триола 214, позволило удалять каждую из них именно в тот момент, когда тре­бовалось провести то или иное превращение селективно с участием конкретной гидроксильной функции, а постановка защиты на кетонную функцию в броми­де 213 обеспечила сохранность кетонного фрагмента на всем протяжении син­тетической последовательности. Примечательно, что в синтезе этой полифункциональной целевой структуры были сведены к минимуму манипуляции с за­щитными группами и не требовалось включения вспомогательных операций постановки и снятия дополнительных зашит на каких-либо стадиях.

До сих пор мы говорили о защищенных соединения как о производных, обеспечивающих сохранность той или иной функции в условиях синтетиче­ских превращений. Однако нередко одна и та же группировка может служить защитной в одной серии реакций и функциональной - в другой. Ниже будут рассмотрены некоторые примеры, иллюстрирующие важность этого аспекта использования защитных групп в синтезе.

Пожалуй, наиболее простым и очевидным является случай со сложноэфир-ной защитой спиртовой группы. Как мы уже отмечали выше, эта защита по­зволяет сохранить спиртовую функцию в условиях проведения таких реакций, как окисление или гликозилирование. Однако синтетически не менее важна способность сложных эфиров, особенно таких, кактрифторацетатыили трифлаты, служить активными электрофилами в реакциях с карбанионными нук-леофилами для образования связи С-С (см., например, схему 2.79).

Другой классический способ защиты спиртов - превращение их в трити-ловые эфиры. Наиболее часто этот способ используется для того, чтобы иск­лючить возможность протекания электрофильного замещения водорода в соответствующей гидроксильной группы. Однако в случае вторичных спир­тов переход к тритильным группы существенно облегчает отрыв гидрид-иона от а-СН-фрагмента под действием таких специфических катализаторов, как тритил-катион, в результате чего может достаточно легко происходить дис-пропорционирование с образованием кетонного фрагмента и трифенилме-тана. На схеме 2.93 приведен пример использования этой особенности три-тильной защиты для проведения селективного окисления вторичной спир­товой группы в бифункциональном субстрате 227 .

Хорошо известно, что превращение альдегидного карбонила в дитиоаце-тальную функцию обеспечивает сохранность этого карбонила в условиях ре­акций нуклеофильного присоединения, окисления или гидридного восста­новления. Но не менее важным для синтеза является то обстоятельство, что дитиоацетали могут служить удобными предшественниками для генерации соответствующих карбанионных реагентов (под действием таких оснований, как бутиллитий), и в следующем разделе мы подробнее рассмотрим специ­фику этого применения дитиоацеталей.

Превращение кетонов в кетали - традиционный прием защиты этого фрагмента в условиях восстановления, особенно полезный в тех случаях, когда возможна селективная постановка этой защиты по одной из карбонильных групп субстрата. Так, монокеталь 228 (схема 2.94) легко и селективно можно получить из соответствующего дикетона, поскольку вторая кетонная группа (при С-17) в этом соединении стерически затруднена. Восстановление 228 боргидридом натрия дает (после гидролиза защитной группы) с почти коли-чественным выходом кетоспирт 229 - результат, можно сказать, банальный. Однако оказывается, что при восстановлении того же субстрата 228 может быть обеспечена с такойже полнотой и обратная региоселективность, а имен-но, исключительное восстановление по С-3 центру. Этот парадоксальный, на первый взгляд, результат достигается, если проводить восстановление с пo­мощью дииодсилана, реагента специфического расщепления и гидрогеноли-за диоксолановой группировки . Таким образом, в реакции 228 → 230 ке-тальная группа (всего лишь замаскированный эквивалент кетогруппы!) вы-ступает в роли функции с довольно необычными свойствами.

В ряду производных кислот особое место занимают амиды вследствие их пониженной электрофильности и, соответственно, повышенной стабильно­сти в условиях методов, обычно применяемых для расщепления других кар­боксильных производных. В целом, однако, амидная зашита используется не очень часто в синтезе именно в силу жесткости условий, требуемых для реге­нерации карбоксильной функции (см. примеры в работе ). Тем не ме-нее, именно с использованием амидов удалось существенно упростить реше­ние проблем селективности в реакции Михаэля в ряду производных а,р-не-предельных кислот. Так, известно, что взаимодействие эфиров таких кислот с магний- илилитийорганическими соединениями обычно приводит к обра­зованию смесей продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. В некоторых (но дале­ко не во всех!) случаях проблему селективного получения 1,4-аддуктов удает­ся решить с помощью купратных реагентов. Ситуация резко упрощается, ес­ли брать диметиламиды типа 231 (см. схему 2.95) в качестве акцепторов Ми­хаэля. Благодаря наличию диметиламидного фрагмента полностью блокиру­ется атака нуклеофила по карбонильному атому углероду, и реакции с ли-тийорганическими реагентами самой различной природы протекают исклю­чительно как 1,4-присоединение . Более того, образующийся на первой стадии карбанионный интермедиат обладает достаточной стабильностью в условиях присоединения по Михаэлю, что дает возможность далее вводить его в реакции сшироким кругом элекгрофилов и таким образом получать на­бор разнообразных продуктов присоединения С-нуклеофилов и С-элекгро­филов по двойной связи субстрата типа 231. Того же результата можно до­биться при работе с триметилгидразидами кислот, как, например, 232 .

В настоящем разделе были изложены некоторые общие принципы при­менения защитных групп на примерах, относящихся к химии спиртовой и - в меньшей степени - карбонильной групп. К настоящему времени разрабо­тана весьма изощренная система защит почти всех главных функциональных групп , и интенсивные исследования в этой области продолжаются. Так, в первом издании монографии по защитным группам (Green, «Protective Groups in Chemistry», 1981 г.) описано примерно 500 различных защит для пяти типов функциональных групп. К моменту публикации второго издания этой монографии в 1991 г. }